Scorsese supo convivir con religión y la mafia , ya que las dos sabían extraer lo mejor de sus vecinos. Ambas entidades se transformarían dialécticamente en fuentes de inspiración para sus obras futuras. Cursó estudios en la " Little Italy" de Nueva York. Ingresó en un seminario, pero su amor por el celuloide y su rechazo por el celibato lo llevaron a preferir el set a una iglesia. Entró a la Escuela de Cine de la Universidad de Nueva York en el año 1960 y cuatro años más tarde salió orgullosamente con el título de maestría bajo el brazo. En la universidad realizó sus primeros ensayos (It's Not Just You, Murray, 1964) e inició un largometraje autobiográfico que finalizó tres años después, Who's That Knocking at My Door / I Call First (1968). 

Practica un cine de expresión personal, exponiendo en la película obsesiones intimas. Por aquel entonces se hacia llamar " The Butcher" (El Carnicero). Llegó a Hollywood después de colaborar en Woodstock (1970) como ayudante realizador y jefe montador, más tarde supervisa un reportaje sobre las manifestaciones contra la invasión de Camboya por el ejército americano (Street Scenes, id.). El productor Roger Cormanle encarga Boxcar Bertha (1972) obra que trata de muchachos perdidos en tiempos de la depresión. Con vehemencia, hace citas bíblicas y alusiones a El mago de Oz . David Carradine moría en ella crucificado contra un vagón de animales. 

En 1973, aparece Malas calles (Mean Streets) de la que también fue el coguionista. Expone en ella la angustia de una generación dividida entre la mafia y la iglesia. Le sigue Alicia ya no vive aquí (Alice Doesn't Live Here Anymore, 1975). En Taxi Driver (1976) muestra su propensión, casi expresionista, a dramatizar las formas. Esta película lo confirma como un gran director y logra la Palma de Oro en el Festival de Cannes. New York, New York (1977) resucita la era de las grandes orquestas "swing". Reconstruye en el estudio el Nueva York de los años cuarenta, una ciudad recompuesta según las películas de la época. Casi a la vez, filma el concierto de despedida de The Band. Concebido al principio como un reportaje "en directo",El último vals (The Last Waltz, 1978), también despliega todas las posibilidades de una puesta en escena magnífica. 

Rueda un home movie en 16 mm sobre su amigo Steven Prince, American Boy (1978). Le siguió Toro salvaje (The Raging Bull, 1979) biografía deJake La Motta, con Robert De Niro otra vez, quien se llevó un Oscar al mejor actor por esta representación. Con El rey de la comedia (The King of Comedy, 1983), vuelve al mundo del espectáculo, aunque Jerry Lewis en un papel diferente, no agrada al público y explica el fracaso de la película. Tras ¡Jo, qué noche! (After Hours, 1985), realizó en 1986 El color del dinero (The Color of Money) que dio a Paul Newman la ocasión de volver a encarnar el personaje que había interpretado 25 años antes en El buscavidas de Robert Rossen. En 1988 rueda la polémica The Last Temptation of Christ (La última tentación de Cristo, 1988) sobre una adaptación del libro de Nikos Kazantzakis. El 1990 dirige Goodfellas sobre el mafioso Henry Hill, encarnado por Ray Liotta.

En el Cabo de Miedo, aparece Nick Nolte también, Jessica Lange y Juliette Lewis. En 1993 La edad de la inocencia con Michelle Pfeiffer y Daniel Day Lewis, y en 1995 Casino, también con De Niro. En 2002 Gangs of New York, con Daniel Day Lewis y Leonardo Di Caprio reinó en la cartelera. En 2004 presentaThe Aviator (El aviador), película  sobre el multimillonario y pionero de la aviación Howard Hughes. El filme ganó tres Globos de Oro. En 2006 estrena The Departed, un remake de la película china Infernal Affairs (Infiltrados).

En 2008 realiza el documental Shine a Light, sobre The Rolling Stones. Fue  productor de la serie televisiva Boardwalk Empire y en 2010, vuelve a rodar por cuarta vez con Leonardo Di Caprio, en Shutter Island. Después dirigió Hugo Cabret, estrenada en 2011

Como actor fue el pistolero en el final de Mean Streets (1973) y al pasajero del taxi que planeaba matar a su esposa en Taxi Driver (1976). También tuvo un papel en Dreams de Akira Kurosawa, en 1990. 

Recibió el León de Oro a toda una carrera cinematográfica en el Festival de Venecia de 1995. El 5 de enero de 2005, fue galardonado con la Légion d'honneur de Francia, por sus contribuciones al cine. Martin Scorsese recibió en febrero de 2007 el Oscar al mejor director y a la mejor película para Infiltrados. El 17 de enero de 2010 se le otorgó el galardón honorífico "Cecil B. De Mille" en los premios Globos de Oropor su "sobresaliente contribución al campo del entretenimiento

Contrajo matrimonio con Laraine Marie Brennan, y tuvieron una hija, Catherine. Se casó después con la escritora Julia Cameron en 1976  y fueron padres de Domenica Cameron-Scorsese. Se casó por tercera vez con Isabella Rossellini  en 1979 y se divorciaron en 1983. Dos años más tarde se casa con su productoraBarbara De Fina y de divorcia nuevamente en 1991. En 1999 vuelve a casarse  con Helen Morris y tuvieron una hija, Francesca.