Steven Spielberg le hace encarnar al mítico Indiana Jones   en una nueva trilogía de aventuras: " En busca del arca perdida" (1981), "Indiana Jones y el templo maldito" (1984) e "Indiana Jones y la última cruzada" (1989). Con el director australiano Peter Weir trabajó en "Único testigo" (1985), que le valió una nominación al Oscar   al mejor actor, y en " La costa de los mosquitos" (1986). 

Otros de sus grandes éxitos cinematográficos han sido la historia de ciencia ficción "Blade runner", dirigida por Ridley Scott en 1982; "Frenético", de Roman Polanski y "Armas de mujer", de Mike Nichols, ambas en 1988. En 1990 aparece "Presunto inocente", de Alan Pakula, en la que encarna a un magistrado acusado del asesinato. En 1991 protagoniza "A propósito de Henry" y en 1992 "Juegos patrióticos" basada en la novela de Tom Clancy. En 1993 se estrena por primera vez en la pantalla grande "El fugitivo" basada en la serie de televisión. El film, que alcanzó record de taquilla, fue candidato al Oscar 93 a la Mejor Película. En 1995, protagoniza "Sabrina", de Sydney Pollack y trabaja junto a Brad Pitt en "La sombra del diablo". El 27 de julio de 1997, en Los Angeles, se presentó la película "Air Force One", en la que interpreta al presidente de los Estados Unidos. En el año 2000 lo dirige Robert Zemeckis para rodar "Lo que la verdad esconde", un thriller que lo relanzó. Filma de promedio, una película por año y se ha mantenido por más de dos décadas dentro del "top 5" de los actores más populares entre el público. Sólo ha sido nominado una vez al Oscar, por "Único testigo" (1985). 

En 1978 se divorció de su primera esposa Mary (con la que tuvo dos hijos, Willard y Ben), y se casó con la guionista Melissa Mathison (E.T.) con quien tiene otros dos niños, Malcolm y Georgia. En 2002 se relaciona sentimentalmente con Calista Flockhart, la abogada que da nombre a la famosa serie Ally McBeal. Se casó el 15 de junio de 2010 con la actriz Calista Flockhart, con la que ya convivía desde 2004. El matrimonio se celebró en Santa Fe (Nuevo México), donde rodaba Cowboys & Aliens. 

En 1998 fue elegido "el hombre más sexy del mundo" según la revista "People". En 2001 entró en el 'Libro Guinness de los Récords' como el actor más rico del planeta. En la gala de los Globos de Oro de 2002 fue galardonado con el premio Cecil B. De Mille en reconocimiento a su trayectoria cinematográfica y con el César honorífico al conjunto de su carrera en 2010.